На старті розвитку сучасної медицини ліки знаходили в основному випадково, так би мовити, методом пальця в небо — хворим давали різноманітні хімічні речовини й сподівалися, що якась із них виявиться дієвою. Утім такий підхід швидко вичерпав себе — метод проб та помилок занадто часто завдавав непоправної шкоди недужим.
Поступово з нього виросла система клінічних випробувань, метою якої є більш ефективний пошук нових ліків без ризику вбити пацієнта. Вона складається з кількох етапів. Спочатку — “просіювання” багатьох різних хімічних сполук за допомогою культур клітин, які ростуть в лабораторії у поживному середовищі, чи дослідів на лабораторних мишах.
Ті речовини, які не є токсичними і позитивно впливають на тварин чи клітини, відбирають для наступного етапу — дослідження на здорових добровольцях, далі — тестування на невеличких групах хворих. Опісля препарат починають використовувати більш масово. І нарешті, у разі відсутності проблем і при достатній ефективності, він потрапляє на полиці аптек.
Повний цикл клінічних випробувань для однієї перспективної речовини займає не менш як декілька років і коштує від десятків до сотень мільйонів доларів. А ймовірність того, що речовина таки дійде до аптечних полиць, — не більша як 1 — 2%.
Тож постало завдання зробити процес пошуку ліків швидшим та більш результативним. Так народився комп’ютерний дизайн ліків — новітній метод, який створив справжню революцію у фармакології. Його ідея у тому, щоб не перебирати навмання тисячі хімічних речовин, а спочатку визначити найглибші причини виникнення хвороби на рівні біологічних молекул — ДНК та протеїнів. У цьому дуже допомагають сучасні методи молекулярної біології та розшифрований геном людини. Ми можемо з’ясувати, активність яких саме генів змінюється у хворому органі та які протеїни при цьому виробляються у надлишку чи навпаки —недостатньо. Саме ці конкретні протеїни і будуть молекулярними мішенями для ліків, які мають їх заблокувати або ж — змусити працювати активніше.
Після цього спеціалісти з комп’ютерного моделювання створюють точну модель протеїну-мішені з урахуванням всіх його атомів, і за допомогою потужних суперкомп’ютерів перевіряють, які хімічні речовини можуть найсильніше зв’язуватися з ним.
У дуже спрощеному вигляді це нагадує підбір ключа до складного замка. Так можна перебрати мільйони хімічних сполук і вибрати з них із десяток найбільш перспективних.
Надалі ці сполуки-кандидати синтезують у лабораторії й проводять по всьому ланцюжку клінічних випробувань. Попередній етап комп’ютерного відбору знижує витрати на пошук у сотні разів — замість тисяч речовин тестують лише десятки найкращих.
Приміром, я разом із моїми французькими колегами досліджував групу протеїнів, яка називається STAT. Це важливі молекули-регулятори, що визначають, наскільки активними будуть ті чи ті гени в клітині.
У ракових клітинах активність одного з цих протеїнів (STAT3) часто підвищена, що дозволяє клітинам пухлини неконтрольовано ділитися та уникати атак імунної системи. Якщо заблокувати активність цього протеїну, то ріст пухлини припиняється. Разом із тим є інший білок цього ж типу (STAT1), який до розвитку раку не причетний і бере участь у нормальному функціонуванні імунітету. Блокувати його активність у жодному разі не можна. На жаль, ці два протеїни настільки схожі за будовою, що підібрати специфічний “ключ” лише для одного з них надзвичайно важко.
Всі відомі молекули, які блокують STAT3, мають серйозні вади: вони або недостатньо специфічні (блокують також “корисний” STAT1), або мають низьку ефективність, або дають серйозні побічні ефекти на організм.
Ми ж запропонували новий спосіб дії на такі протеїни. Хороша аналогія для цього методу — боротьба з комарами. Уявіть, що у кімнаті сплять двоє людей — Василь (хороший) та Петро (поганий). Ви хочете, щоб поганого Петра покусали в обличчя більше, ніж хорошого Василя. Відлякувати комарів ви ніяк не можете, але можете їх приманювати. Якщо побризкаєте приманкою ноги Василеві, то комарі не кусатимуть його в обличчя, бо відволікатимуться на приманку. А от мірно всюди. Вранці виявиться що обличчя у Петра покусане, а у Василя — ні.
Аналогічно можна діяти з протеїнами STAT1 та STAT3. Ми запропонували шукати молекулу, яка краще зв’язується з “хорошим” протеїном, але в такому місці, яке ніяк не впливає на його активність.
У результаті молекули лікарського препарату “налипають” на обидва протеїни, але вони не заважають працювати “хорошому” (кусають його в ноги) і блокують “поганий” (потрапляють йому в обличчя). Декілька таких молекул дійсно вдалося знайти, тепер ними займаються наші колеги-експериментатори, готуючи до клінічних досліджень.
Незважаючи на те, що такі дослідження у майбутньому можуть мати пряме практичне застосування, у їх проведенні в Україні не зацікавлений ніхто, крім самих учених. Державне фінансування такої фундаментальної науки в нас настільки мізерне, що вчені навіть не мають зарплати на повний робочий тиждень. Бізнес теж не зацікавлений у технологіях, які не дають миттєвого прибутку. Так Україна і залишається осторонь стрімкого прогресу в галузі пошуку нових лікарських препаратів, які б покращували життя мільйонів людей на планеті — в тому числі й наше.
